Możliwe, że fundatorem pierwszego kościoła w Sokółce w 1565 roku był król Zygmunt August. Świątynia była p.w. Wniebowzięcia Najświętszej Maryi Panny. Parafię sokólską erygowano 6 stycznia 1592 roku. W 1795 roku Polska straciła niepodległość a Sokółka znalazła się pod zaborem pruskim. 1796 wybuchł pożar który doszczętnie zniszczył kościół oraz kilka budynków obok. Po podpisaniu pokoju w Tylży parafia znalazła się pod zaborem Rosyjskim. Pojawili się wtedy wyznawcy prawiosławia. Wiosną 1841 roku rozpoczęła się budowa nowego, murowanego kościoła. Inwestycję zakończono w 1848 roku. Wówczas Sokółka liczyła 3.316 mieszkańców, w tym: 1.457 Żydów i 470 prawosławnych.  W 2008 r. w parafii miało miejsce uznane przez Kościół wydarzenie eucharystyczne. Na upuszczonym z puszki komunikancie pojawiła się plama przypominająca krew. W 2009 r. abp Edward Ozorowski podniósł kościół św. Antoniego do rangi kolegiaty i powołał Kolegiacką Kapitułę Najświętszego Sakramentu, której charyzmatem jest troska o kult i szerzenie czci Chrystusa Eucharystycznego. Powołana do zbadania zjawiska komisja kościelna, po zapoznaniu się z wynikami analiz przeprowadzonych przez patomorfologów z Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku orzekła, że „wydarzenie z Sokółki nie sprzeciwia się wierze Kościoła, a raczej ją potwierdza”. W 2011 r. Cząstkę Ciała Pańskiego wystawiono do publicznej adoracji w kaplicy MB Różańcowej, a do parafii ciągle napływają świadectwa doznanych łask.